In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts veränderte sich der Steppencharakter des Mainzer Sandes grundlegend:
Die immer schwerer werdenden Militärfahrzeuge ebneten viele Dünen ein und zerstörten Teile der Vegetation; die obstbauliche Nutzung, der Bau der Autobahn und die angrenzende Bebauung zerteilten den ursprünglichen „Großen Sand“ und engten ihn unzumutbar ein. Hinzu kommt der hohe Besucherdruck durch die nahen Wohngebiete. Die Exkremente der Hunde und der „Saure Regen“ verändern den kalkhaltigen Boden und damit die ursprüngliche Vegetation.
Eines der bedeutendsten Probleme ist der hohe Nährstoffeintrag, in diesem Gebiet, dessen Pflanzen und Biotope ursprünglich von einer großen Nährstoffarmut gekennzeichnet waren. Die Nährstoffe stammen hauptsächlich aus der Luft, aber auch aus den Exkrementen der freilaufenden Hunde. Die bei Verbrennungsvorgängen, wie Heizung, industriellen Prozessen und Verkehr in die Luft gelangenden Stickoxide wirken als Dünger. Dieser Dünger erlaubt es wuchsstarken Pflanzen sich im Mainzer Sand anzusiedeln. Die wuchsstarken Arten verdrängen die selten Sand- und Pionierarten. Andere Luftschadstoffe, auch unter sauerer Regen bekannt, bewirken eine Veränderung, eine „Entkalkung“ der ursprünglich kalkhaltigen Böden. Eine Gefahr ist auch der hohe Besucherdruck aus den umliegenden Wohngebieten, denn leider halten sich nicht alle Besucher des Mainzer Sandes an die geltenden Regeln; insbesondere gegen das Gebot auf den Wegen zu bleiben wird häufig verstoßen.
Eine weitere große Gefahr entsteht durch den geplanten Umbau der A 643, die den Mainzer Sand zerschneidet. Flächenverluste und eine Reihe indirekter Schäden drohen durch diese Planung. Dagegen engagiert sich der Arbeitskreis Umwelt Mombach im Rahmen des Bündnis „Nix in den (Mainzer) Sand setzen“.
Die häufig anzutreffenden Kaninchen im NSG Mainzer Sand haben sich mittlerweile, mangels natürlicher Feinde, sehr stark vermehrt und verursachen starke Fraßschäden, vor allem bei den selteneren Arten wie Küchenschelle, Nadelröschen und der Sand-Radmelde.